Un tercio de la población mundial sigue en confinamiento como medida de contención a la expansión del SARS-CoV-2. Aunque buena parte de las autoridades sanitarias de los países van introduciendo medidas destinadas a suavizar esta inmovilización forzosa. Medidas que coinciden con el hecho de que, en lugares como Wuhan (China), ...
Un tercio de la población mundial sigue en confinamiento como medida de contención a la expansión del SARS-CoV-2. Aunque buena parte de las autoridades sanitarias de los países van introduciendo medidas destinadas a suavizar esta inmovilización forzosa. Medidas que coinciden con el hecho de que, en lugares como Wuhan (China), Austria, Suiza, Dinamarca o algunos estados de EE.UU., se experimenten fenómenos de reemergencia del virus. Factor que reabre la dialéctica entre los riesgos que todavía supone la pandemia y el alto coste que suponen las medidas de contención e inmovilización para las economías.
De manera que el aislamiento, el incremento de los test, la trazabilidad de los nuevos contagios y el conocimiento del inmuno estatus de la población sean objeto de vivo debate, junto a la ansiada inmunidad de la población. Una inmunidad que difícilmente podrá ser colectiva o de rebaño hasta que se disponga de una vacuna tan efectiva como segura, y tan accesible como universal para la población mundial.
Temor a la reinfección
Clínicos e investigadores tienen en los anticuerpos que genera el organismo humano infectado por SARS-CoV-2 un propicio marcador de la respuesta inmune del sujeto después de la enfermedad. Su detección es muy conveniente en test, pero no acredita, de momento, la inmunidad frente a futuras reinfecciones. Esta depende de la capacidad neutralizante de tales anticuerpos y de los clones celulares que los fabrican.
Aunque se empezaron a detectar posibles casos de reinfección por SARS-CoV-2 tras la curación, en algunos países asiáticos, el Instituto Peter Doherty de la Universidad de Melbourne (Australia) estimó que esos casos pudieron obedecer a trazas de virus muerto e inactivo detectados por PCR. Una tesis avalada por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
En un trabajo de este instituto australiano se apunta a que la recuperación de la persona infectada por el nuevo coronavirus es similar a la que ocurre en los pacientes de gripe. Con el hallazgo de que parecen ser cuatro los tipos de células inmunes encargadas de contrarrestar la infección. Según la profesora Katherine Kedzierska, coautora del trabajo, esto resultó manifiesto en caso de enfermedad leve o moderada, al advertir, por otro lado que una PCR positiva no es sinónimo automáticamente de virus activo.
Desde Australia hasta China
Los anticuerpos son entidades en forma de "Y" generadas para unirse a determinadas partes del virus para proceder a su destrucción. Cuando impiden que el patógeno se introduzca en las células del huésped, se denominan anticuerpos neutralizantes (NAbs).
Ya en febrero de este año, investigadores del citado instituto de Melbourne detectaron anticuerpos en la sangre de un enfermo con síntomas moderados, siete días después de la curación. Mientras que en China se confirmó la producción humana de anticuerpos, incluidos los neutralizantes, a los 10 y 15 días después de la infección. Anticuerpos específicos del SARS-CoV-2, en algunos casos, y otros generados para atacar a otros coronavirus ya conocidos como el del resfriado o los que causan el Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) o el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS).
Anticuerpos neutralizantes
En paralelo al estudio australiano, la Academia China de Ciencias Médicas desarrolló un modelo animal según el cual no parecía existir reinfección de Covid-19 a corto plazo. Dado que los macacos en estudio fueron inmunes al virus 28 días, o más, después de ser infectados, con presencia de suficientes NAbs en sangre, al menos a los 42 días.
Otro estudio realizado en China, y liderado entre otros por los doctores Fan Wu, Aojie Wang y Mei Liu, entre otros, se centró en una cohorte de pacientes recuperados de Covid-19 para conocer la respuesta de sus anticuerpos al SARS-CoV-2. En el mismo, se confirmó presencia de NAbs en 175 sujetos, ya recuperados de Covid-19 y que habían experimentado síntomas moderados de patología. Para ello, se evaluó la neutralización según vector antiviral pseudotipado con determinación por Elisa usando RBD, dirigida a las proteínas S1 y S2 del nuevo coronavirus.
Se observó que dichos NAbs fueron capaces de reaccionar ante el SARS-CoV-2, tras su aparición a los 10-15 días de producida la infección y después de ese momento. Con mayor presencia de anticuerpos en el plasma de los pacientes de mayor edad que en de los otros más jóvenes. Además de darse una clara diferencia entre la respuesta humoral por anticuerpos y la respuesta inmune celular con linfocitos, también observada por edades.
Esto atribuyó a los NAbs un papel significativo en la evolución de la enfermedad. Debido a la correlación con la edad del paciente, su recuento de linfocitos y los niveles de proteína C reactiva (CRP) en sangre, responsable esta última de la inflamación. Todo ello en el camino a desarrollar una vacuna eficaz contra el nuevo coronavirus. Junto al posible uso de plasma de pacientes recuperados con fines de prevención o tratamiento.
Papel de los linfocitos
Por otro lado, el doctor Daniel Altmann, inmunólogo del Imperial College London (Reino Unido) cifró entre el 10 y el 20% el número de pacientes sintomáticos de Covid-19 que no tienen anticuerpos o tienen niveles bajos de ellos. Para los que recordó que se pueden curar también porque los Linfocitos T, que representan la segunda respuesta inmune del organismo, tienen una mayor memoria inmunitaria.
Como dejó dicho Altman en el número de The Lancet del pasado 14 de mayo, en el caso del SARS, el 90% de los supervivientes tenían NAbs activos y el 50% respuesta efectiva de linfocitos T. Así mismo, y con la intención de conocer mejor la posible inmunidad que se podrá tener ante la Covid-19, este autor, unido a Daniel C Douek y Rosemary J Boyton, intentó calibrar también si las posibles nuevas oleadas del SARS-CoV-2 podrían verse mitigadas por dichos anticuerpos.
A la espera de resultados concluyentes, y al darse cierta correlación entre número bajo de anticuerpos y los casos fatales de Covid-19, estos autores propusieron el estudio de la enfermedad en primates, tal como se hizo con el virus del ébola.
Pasaporte de inmunidad
En sus directrices y medidas de comportamiento social, la OMS reseña que algunos países entienden que la inmunidad para la Covid-19 podría venir de la detección de anticuerpos de SARS-CoV-2. Al postular que sería una suerte de pasaporte de inmunidad frente a posibles la reinfecciones, con licencia para volver a trabajar o a viajar. Sin embargo, el organismo internacional recuerda que aún no hay evidencia de que las personas recuperadas de la enfermedad estén realmente protegidas.
El desarrollo de inmunidad a un patógeno es un proceso que se da en múltiples pasos durante dos semanas. La reacción inmediata viene de macrófagos, neutrófilos y células dendítricas que pueden atenuar la progresión del virus e, incluso, evitar sus síntomas. Se trata de una respuesta inespecífica a la que sigue la respuesta adaptativa que permite al organismo generar anticuerpos, que son proteínas inmunoglobulinas, específicas para el virus.
En segunda instancia, el cuerpo humano también dispone de células T (linfocitos) que reconocen y eliminan el virus, dentro de lo que se llama inmunidad celular, que puede ser suficientemente contundente para detener la progresión de la infección a enfermedad severa o las reinfecciones por el mismo virus. Dentro de un proceso que se puede medir según la presencia de anticuerpos en sangre.
Según los estudios revisados desde la OMS la mayoría de las personas recuperadas de Covid-19 tienen anticuerpos del SARS-CoV-2, aunque algunas de ellas tienen bajos niveles de anticuerpos neutralizantes en sangre. Este aspecto apunta a que la inmunidad celular es clave para pasar satisfactoriamente la enfermedad. Por lo que el organismo internacional resta fundamento a un hipotético "pasaporte inmunitario" que evite las reinfecciones.
Sin inmunidad de rebaño
Para la OMS no existen evidencias confirmadas de que haber pasado la Covid-19 y tener anticuerpos evite posteriores infecciones. Dado que las dudas sobre la duración de la inmunidad dificulta acreditar la inmunidad grupal o de rebaño, a pesar de la gran cantidad de individuos asintomáticos. Ya que se estima, por ejemplo, que la Unión Europea tiene una seroprevalencia no superior al 8%. De forma que sería necesaria una inmunidad poblacional del 80% al existir una capacidad de contagio de 2,5 a 6 personas infectadas por cada portador.
Países como España o Reino Unido recogen datos de seroprevalencia para saber qué parte de la población ha estado expuesta al virus y en qué podría ser inmune. Pero confirmar una hipotética inmunidad de rebaño reclamaría una seroprevalencia del 60% que sólo sería posible mediante programas masivos de una vacunación que aún no existe.
No obstante, los casos de reinfección de SARS-CoV-2 vistos China y Corea del Sur pudieron deberse a personas curadas, pero con persistencia del virus, o debido a pruebas PCR no concluyentes.
En pos de la vacuna
Como recuerda la OMS, vacunas son aquellos preparados que genera inmunidad frente a un patógeno, al estimular la producción de anticuerpos en las personas. Actualmente hay más de 100 entidades candidatas a vacunas de Covid-19, ya en Fase 1 o próximas a ella, y con su seguridad e inmunogenicidad en estudio. Hasta el momento divergen en su poder inmunizador y los mediadores inmunes que ponen en acción, además de la duración de la protección a la que apuntan, su trazabilidad y su potencial para ser fabricadas a gran escala.
Expertos como los del Imperial College London demandan que se extremen las exigencias de seguridad en las futuras vacunas para la Covid-19, con atención a factores como la respuesta inmune o el peligro de interleucina 6. En una carrera en la que el premio no debe darse a la primera vacuna, sino a la que sea más segura, potente y de mayor alcance global.
En esa carrera acelerada cabe citar a la compañía francesa Sano, que investiga en EE.UU. junto a la Agencia para el Desarrollo de la Investigación Biomédica Avanzada, Barda (Biomedical Advanced Research and Development Authority), a partir de experiencia previa en vacuna para el SARS. En paralelo a Johnson & Johnson, que también trabaja con Barda, en sus infraestructuras ya empleadas para el ébola.
Por su lado, GlaxoSmithKline (GSK) desarrolla cuatro proyectos en fase preclínica, en colaboración con los laboratorios Innovax y Clover Biopharmaceuticals. Como uno de los mayores fabricantes de vacunas del mundo, GSK aporta su amplia experiencia en gripe estacional y para el virus del papiloma humano (VPH). Además, actualmente dispone de un socio estratégico en China.
Con base en Nueva York Regeneron Pharmaceuticals estudia anticuerpos de ratones modificados genéticamente, equivalentes a los humanos, con idea de dar el salto a pacientes en agosto de este año.
Por su parte, Moderna Inc. tuvo éxito en su oferta pública de acciones valorada en 1,25 billones de dólares para financiar una vacuna en 2020. Con el nombre de mRNA-1273, podría estar disponible en Estados Unidos a finales de este año. Para ello inocula proteínas generadoras de inmunidad parecida a la que ofrecen los anticuerpos neutralizantes, cuya rapidez de desarrollo se debe al ARN mensajero.
A partir de planteamientos propios, Pfizer trabaja con el laboratorio alemán Biontech; AstraZeneca, con la Universidad de Oxford y con las compañías norteamericanas Inovio Pharmaceuticals y Novavax; mientras que Sanofi colabora con la Universidad de Queensland y la compañía Dynavax y desarrolla una vacuna con la firma biotecnológica Translate Bio. Por último, Daiichi-Sankyo comparte proyecto con la Universidad de Tokio.
Así mismo, Gilead Sciences investiga un tratamiento para Covid-19 con buenos datos observados en EE.UU. y China. Con el objetivo es anular la infección y permitir recuperaciones más rápidas.
En China, la compañía CanSino Biological tiene vacuna en fase II y también tienen proyectos en curso Sinopharm, Sinovac la Academia de Ciencias Médicas de China.
Investigación local
También hay proyectos de vacuna en el medio académico. Concretamente, en el Centro Nacional de Biotecnología, perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), existen dos proyectos con varias vacunas candidatas en fase preclínica.
El doctor Mariano Esteban, investigador del CSIC, que lidera el grupo Poxvirus y Vacunas dentro del Departamento de Biología Molecular y Celular del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), aseveró recientemente que la vacuna será el medio más seguro de protección contra el SRAS-CoV-2, aunque lamentó que no se hubiera desarrollado previamente una para el primer SRAS-CoV.
En cualquier caso, vio factible disponer en su día de una vacuna para el SARS-CoV-2 porque el nuevo coronavirus es vulnerable a los anticuerpos humanos neutralizantes. De forma que "habrá varias vacunas del Covid-19, porque hay un centenar de equipos trabajando y será muy beneficioso que se consigan varios prototipos, aunque calculó que no habrá ninguna antes de un año".
Según este investigador del CSIC, el 80% de los individuos con SARS-CoV-2 son asintomáticos posiblemente por haber estado en contacto con los coronavirus de 2002 o 2012. El SARS-CoV-2 utiliza el receptor ACE2 de las células humanas como rasgo distintivo de otros coronavirus surgidos en 2002 y 2012. Una característica que facilita su rápida expansión por vías altas.
Mientras que, sobre el futuro de la pandemia, Esteban declaró que "es fácil pensar que pueda haber nuevos brotes y que habrá que convivir con este problema durante más tiempo. Aunque tales brotes serán más suaves porque el virus muta hacia formas menos agresivas para sobrevivir".
Para Esteban, entre el 40 y el 50% de personas sanas infectadas por SARS-2 tienen linfocitos T. De forma que la persona que haya pasado la infección puede considerarse vacunada. Porque la protección por anticuerpos hace que las posibles reinfecciones sean más suaves o inapreciables.
En esa línea, el grupo de análisis científico sobre coronavirus del Instituto de Salud Calos III (ISCiii) también emitió informes técnicos sobre el SARS-CoV-2 y las manifestaciones clínicas de la Covid-19 determinó que la respuesta inmunitaria es diferente según cada individuo y que la tormenta de citoquinas es una respuesta inmunitaria exagerada vinculada con un claro empeoramiento clínico.
Sin salir del país, la Red Nacional de Biobancos (RNBB) anunció recientemente que esta entidad proveerá con 62.000 muestras de Covid-19 a la investigación, mediante un catálogo público. Tales muestras, como son sueros, exudados nasofaríngeos, sangre, plasma, leucocitos, orina, heces, ácidos nucleicos y tejidos, entre otras, tuvieron su origen en 21.000 pacientes asintomáticos, de distinto grado de enfermedad, ingresados en UCI o fallecidos.
Perspectiva hospitalaria
A partir de un estudio realizado en el Hospital Mount Sinai de Nueva York, y publicado en la revista MedRxiv, se apreció que, en el 98% de los casos leves de infección, se generaron anticuerpos, aunque sin precisar su vigencia. Como director de la investigación, el doctor Carlos Cordón-Cardó, de origen español, coordinó el trabajo de 15 científicos del centro con 1.434 candidatos diagnosticados o con sospecha de haber pasado la infección, mediante confirmación por PCR con detección de genoma viral a los 28 días. El ensayo, inmunoabsorbente ligado a enzimas, mostró que la mayoría de individuos seroconvirtieron y desarrollaron inmunidad frente a posibles reinfecciones. Donde dicha seroconversión es pasar de ser seronegativo a seropositivo, por aparición de anticuerpos en test a determinado tiempo de producida la infección.
En opinión del jefe de Medicina Preventiva del Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda (Madrid), doctor Ángel Asensio, la primera oleada del estudio de seroprevalencia realizado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCiii) mostró que sólo el 5% de los españoles tiene anticuerpos frente al nuevo coronavirus, por lo que el 90% de la población del país es susceptible aún de ser infectada.
Para la doctora Pilar Muñoz, jefa de Microbiología del HGUGM "aún es pronto para saber si el nuevo coronavirus ha mutado de manera importante y, frente a posibles rebrotes, habrá que esperar lo mejor estando preparados para lo peor".
Dado que el plasma hiperinmune es la única fuente disponible de anticuerpos frente al SARS-CoV-2 para uso inmediato, el Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (HUPHM) y el Instituto de Salud Carlos III (ISCiii) coordinan el estudio aleatorizado ConPlas-19 con 278 pacientes hospitalizados por Covid-19 en 20 hospitales del país para poder disponer de este material terapéutico.
Apoyo oficial a las vacunas en Europa
La Comisión Europea, presidida por Ursula von der Leyen, reservó 7.500 millones de euros para el acceso universal a las vacunas del nuevo coronavirus. Previamente, se concedieron 80 millones de euros a la compañía alemana CureVac (Tübingen) que podría hacer pruebas en mes de junio de 2020 además de asegurar la fabricación de millones de vacunas. En paralelo a 47,5 millones de euros, del programa Horizonte 2020, asignados a 17 proyectos de 136 equipos de investigadores, además de otras decisiones sujetas al Programa Europeo de Investigación e Innovación, FP7.
Pandemia, punto y seguido
Como pregunta a responder todavía, cabe saber si las posibles reinfecciones se podrían deber a bajas inmunidades. Parece ser que, por comparación con los otros coronavirus, la inmunidad para el SARS-CoV-2 podría superar el año desde el alta hospitalaria del paciente. Aunque algunos estudios longitudinales apuntan a rangos que podrían llegar a los 3 y 4 años, tal como se comprobó con recuento de linfocitos T en MERS.
Según Klaus Stohr, experto en etiología del SARS y líder del Programa Global para la Gripe de la OMS, los humanos tienen que aprender a convivir con el SARS-CoV-2 como lo hacen ya con los coronavirus del resfriado. Sin perjuicio de que sea posible la coincidencia de varios coronavirus en un mismo sujeto.
Por todo ello, quizás haya que atender a lo dicho por María Neira, directora de Salud Pública de la Organización Mundial de la Salud (OMS), quien recomendó a la población que no entre en pánico ni se relaje ante las enfermedades infecciosas, con las que tiene que aprender a coexistir. A la vez que asumió que el SARS-CoV-19 parece tener dificultades para perdurar desdibujando la perspectiva de una segunda ola, sin descartar todavía episodios críticos. Dentro de una ruta terrestre seguida por el virus con similitudes climatológicas ya conocidas para otros patógenos.
PDF: vacunas en estudio para la Covid-19 según la OMS
