1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Duprost® 0,5 mg/0,4 mg cápsulas duras EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula dura contiene 0,5 mg de dutasterida y 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina (equivalente a 0,367 mg de tamsulosina). Excipientes con efecto conocido: Este medicamento contiene 299,46 mg de propilenglicol (E1520) en cada cápsula, equivalente a 4,27 mg/kg. Cada cápsula contiene lecitina de soja (puede contener aceite de soja). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Cápsula dura. Cápsulas duras, oblongas, del número 0, con el cuerpo marrón y tapa naranja grabadas con C001 en tinta negra. Cada cápsula dura contiene pellets de liberación modificada de hidrocloruro de tamsulosina y una cápsula de gelatina blanda con dutasterida.. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1. Indicaciones terapéuticas: Tratamiento de los síntomas de moderados a graves de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). Reducción del riesgo de retención aguda de orina (RAO) y de cirugía en pacientes con síntomas de moderados a graves de HBP. 4.2. Posología y forma de administración: Posología: Adultos: (incluyendo pacientes de edad avanzada) La dosis recomendada de Duprost® es una cápsula (0,5 mg/0,4 mg) una vez al día. Cuando se considere apropiado, Duprost® se puede utilizar como sustituto de la terapia concomitante de dutasterida más hidrocloruro de tamsulosina para simplificar el tratamiento. Cuando sea apropiado clínicamente, se puede considerar el cambio directo de la monoterapia con dutasterida o hidrocloruro de tamsulosina por Duprost®. Insuficiencia renal: No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia renal en la farmacocinética de Duprost®. No se prevé que sea necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver seccion 4.4). - Insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto que puede ejercer la insuficiencia hepática en la farmacocinética de Duprost® por lo que se debe utilizar con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.4) El uso de Duprost® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). - Población pediátrica: Duprost® está contraindicado en niños menores de 18 años de edad (ver sección 4.3). Forma de administración: Para uso oral. Debe indicarse a los pacientes que ingieran las cápsulas enteras, aproximadamente 30 minutos después de la misma comida cada día. Las cápsulas no se deben masticar o abrir. El contacto con el contenido de la cápsula de dutasterida contenida dentro de la cápsula dura puede provocar irritación de la mucosa orofaríngea. 4.3. Contraindicaciones: Duprost® está contraindicado en: - mujeres, niños y adolescentes (ver sección 4.6) - hipersensibilidad a la dutasterida, a otros inhibidores de la 5-alfa reductasa, a la tamsulosina (incluyendo angioedema producido por tamsulosina), soja, cacahuete o alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 - pacientes con antecedentes de hipotensión ortostática - pacientes con insuficiencia hepática grave.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo: El tratamiento de combinación se debe prescribir tras una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo debido a un posible incremento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardiaca) y tras haber tenido en cuenta otras opciones de tratamiento alternativas, incluidas las monoterapias. Cáncer de próstata y tumores de alto grado: El estudio REDUCE, un estudio de 4 años de duración, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigó el efecto de 0,5 mg de dutasterida diarios en pacientes con riesgo elevado de padecer cáncer de próstata (incluyendo hombres de 50 a 75 años de edad con niveles de PSA de entre 2,5 a 10 ng/ml y con biopsia prostática negativa 6 meses antes de la inclusión en el estudio) en comparación con placebo. Los resultados de este estudio revelaron una mayor incidencia de cáncer de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 en el grupo de hombres tratados con dutasterida (n = 29, 0,9%) en comparación al grupo tratado con placebo (n = 19, 0,6%). La relación entre dutasterida y los cánceres de próstata con valores en la escala de Gleason de 8 a 10 no está clara. Por ello, se debe examinar con regularidad a los pacientes en tratamiento con Duprost® para identificar cáncer de próstata. Efectos del antígeno prostático específico (PSA) y la detección del cáncer de próstata: La concentración de antígeno prostático específico en suero (PSA) es un componente importante en la detección del cáncer de próstata. Duprost® provoca una disminución en la media de los niveles de PSA en suero de aproximadamente un 50% después de 6 meses de tratamiento. Se debe establecer un nuevo PSA basal después de 6 meses de tratamiento en aquellos pacientes en tratamiento con Duprost®. Posteriormente, y de forma regular, se recomienda monitorizar los valores de PSA. Cualquier aumento confirmado del nivel más bajo de PSA durante el tratamiento con Duprost® podría indicar la presencia de cáncer de próstata o la posibilidad de un incumplimiento del tratamiento con Duprost® y se debe evaluar cuidadosamente, incluso si los valores se encuentran dentro del rango de la normalidad para hombres que no se encuentren en tratamiento con inhibidores de la 5-alfa reductasa (ver sección 5.1). Para la interpretación del valor del PSA en pacientes en tratamiento con dutasterida, se deben intentar conseguir valores de PSA anteriores para poder compararlos. El tratamiento con Duprost® no interfiere con el uso del PSA como herramienta de apoyo en el diagnóstico del cáncer de próstata tras haber establecido un nuevo nivel basal. Los niveles totales de PSA en suero vuelven al estado basal al cabo de 6 meses desde la interrupción del tratamiento. El cociente entre entre el PSA libre y el total permanece constante incluso bajo la influencia de Duprost®. Si los médicos eligen utilizar el porcentaje de PSA libre como ayuda en la detección del cáncer de próstata en hombres en tratamiento con Duprost®, no parece necesario realizar ningún ajuste en su valor. Antes de iniciar el tratamiento con Duprost®, y posteriormente de forma periódica, se debe realizar un tacto rectal, así como otros métodos de evaluación de cáncer de próstata u otras enfermedades que puedan causar los mismos síntomas que la HBP. Reacciones adversas cardiovasculares: En dos estudios clínicos de 4 años de duración, la incidencia de insuficiencia cardiaca (término compuesto de acontecimientos notificados principalmente como insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva) fue ligeramente mayor entre los sujetos que tomaban la combinación de dutasterida y un antagonista de adrenoreceptores alfa1, principalmente tamsulosina, que entre los sujetos que no tomaban la combinación. Sin embargo, la incidencia de insuficiencia cardiaca fue baja en todos los grupos tratados activamente en comparación con el grupo placebo y otros datos disponibles para dutasterida o antagonistas de adrenoreceptores alfa1 no respaldan la conclusión de un aumento de riesgos cardiovasculares Cáncer de mama: En raras ocasiones se han notificado casos de cáncer de mama en hombres que tomaban dutasterida en los ensayos clínicos y durante el periodo poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos no mostraron un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5-alfa reductasa. Los médicos deben instruir a sus pacientes para que ante cualquier cambio en el tejido mamario, como bultos o secreción del pezón, se lo comuniquen de inmediato. Insuficiencia renal: El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 10 ml/min) debe realizarse con precaución, ya que no se han realizado estudios en esta población de pacientes. Hipotensión: - Ortostática: al igual que con otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1, durante el tratamiento con tamsulosina se puede producir una disminución en la presión arterial, a consecuencia de lo cual, raramente, puede producirse un síncope. Se debe advertir a los pacientes que comiencen el tratamiento con Duprost® que, ante los primeros síntomas de hipotensión ortostática (mareo, debilidad) deben sentarse o tumbarse hasta que los síntomas hayan desaparecido. Con el fin de minimizar la posibilidad de desarrollar hipotensión postural, el paciente en tratamiento con antagonistas de adrenoreceptores alfa1 debe estar hemodinámicamente estable antes de comenzar a usar inhibidores de la enzima fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). – Sintomática: se recomienda tener precaución cuando se administren agentes alfa-bloqueantes adrenérgicos, como la tamsulosina, en combinación con inhibidores de PDE5 (p. ej. sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo). Tanto los antagonistas de adrenoreceptores alfa1 como los inhibidores de PDE5 son vasodilatadores que pueden disminuir la presión arterial. Es posible que el uso concomitante de estos dos tipos de medicamentos pueda causar hipotensión sintomática (ver sección 4.5). -Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio: En algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina, se ha observado durante la cirugía de cataratas, el Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña). El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la operación. No se recomienda el inicio del tratamiento con Duprost® en pacientes que tengan programada una cirugía de cataratas. Durante la evaluación preoperatoria, los cirujanos y equipos de oftalmólogos, deben considerar si los pacientes programados para someterse a cirugía de cataratas, están siendo o han sido tratados con Duprost®, con el fin de asegurar que se tomarán las medidas adecuadas para controlar el IFIS durante la cirugía. La interrupción del tratamiento con tamsulosina 1 - 2 semanas previas a una cirugía de cataratas se considera de ayuda de manera anecdótica, pero el beneficio y la duración de la interrupción del tratamiento previo a una cirugía de cataratas todavía no se ha establecido. Cápsulas rotas: Dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo tanto, las mujeres, los niños y los adolescentes deben evitar el contacto con las cápsulas rotas (ver sección 4.6). Si se produce el contacto con cápsulas rotas, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con agua y jabón. Inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6: La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol) o, en menor medida, con inhibidores potentes de CYP2D6 (p. ej. paroxetina) puede aumentar la exposición a tamsulosina (ver sección 4.5). Por lo tanto, no se recomienda el uso de hidrocloruro de tamsulosina en pacientes en tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 y se debe utilizar con precaución en pacientes en tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A4, inhibidores potentes o moderados de CYP2D6, una combinación de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2D6 o en pacientes que se conozca que sean metabolizadores lentos de CYP2D6. Insuficiencia hepática: Duprost® no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas. Se debe tener cuidado en la administración de Duprost® en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.2, 4.3). Excipientes: Este medicamento contiene lecitina de soja, que puede contener aceite de soja. No debe utilizarse en caso de alergia al cacahuete o a la soja. 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas con Duprost®. La siguiente información recoge los datos disponibles de cada uno de sus componentes por separado. Dutasterida: Para obtener información sobre el descenso de los niveles de PSA sérico durante el tratamiento con dutasterida y directrices relativas a la detección del cáncer de próstata, ver sección 4.4. Efectos de otros fármacos en la farmacocinética de Dutasterida: Dutasterida se elimina fundamentalmente en forma de metabolitos. Los estudios in vitro indican que su metabolismo está catalizado por CYP3A4 y CYP3A5. No se ha realizado ningún estudio formal sobre la interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio farmacocinético poblacional, las concentraciones de dutasterida en suero fueron una media de 1,6 a 1,8 veces superior, respectivamente, en un pequeño número de pacientes tratados concomitantemente con verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P) frente a otros pacientes. La combinación a largo plazo de dutasterida con fármacos inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (p. ej. ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral) puede aumentar las concentraciones de dutasterida en suero. No es probable que se produzca una inhibición adicional de la 5-alfa-reductasa durante exposiciones crecientes de dutasterida. Sin embargo, se puede considerar la posibilidad de reducir la frecuencia de dosificación de dutasterida si se observan efectos adversos. Debe tenerse en cuenta que en el caso de inhibición enzimática, la larga vida media puede prolongarse todavía más y puede llevar más de 6 meses de tratamiento concomitante para alcanzar un nuevo estado de equilibrio. La administración de 12 g de colestiramina una hora después de la administración de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó a la farmacocinética de dutasterida. Efectos de dutasterida en la farmacocinética de otros medicamentos: En un pequeño estudio (n = 24) de dos semanas de duración en hombres sanos, dutasterida (0,5 mg administrada diariamente) no afectó a la farmacocinética de tamsulosina o terazosina. Además, en este estudio no se observó evidencia de interacción farmacodinámica alguna. Dutasterida no tiene ningún efecto en la farmacocinética de warfarina o de digoxina. Esto indica que dutasterida no induce/inhibe al CYP2C9 o al transportador de glicoproteína P. Los estudios de interacción in vitro indican que dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina: La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina con medicamentos que pueden producir una disminución de la presión arterial, incluyendo anestésicos, inhibidores de la enzima PDE5 y otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1, podría causar un aumento de los efectos hipotensores. Duprost® no debe utilizarse en combinación con otros antagonistas de adrenoreceptores alfa1. La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina y ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) produjo un aumento de la Cmax y el AUC (área bajo la curva) de hidrocloruro de tamsulosina por un factor de 2,2 y 2,8 respectivamente. La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina y paroxetina (un inhibidor potente de CYP2D6) produjo un aumento de la Cmax y el AUC de hidrocloruro de tamsulosina por un factor de 1,3 y 1,6 respectivamente. Cuando hidrocloruro de tamsulosina se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, es de esperar un incremento similar en la exposición a hidrocloruro de tamsulosina en metabolizadores lentos del CYP2D6 en comparación con metabolizadores extensivos de CYP2D6. Los efectos de la coadministración de inhibidores de CYP3A4 y CYP2D6 con hidrocloruro de tamsulosina no se han evaluado clínicamente, sin embargo existe la posibilidad de un aumento significativo en la exposición a tamsulosina (ver sección 4.4). La administración concomitante de hidrocloruro de tamsulosina (0,4 mg) y cimetidina (400 mg cada seis horas durante seis días) produjo un descenso en el aclaramiento (26%) y un aumento en el AUC (44%) de hidrocloruro de tamsulosina. Se debe tener especial precaución cuando se administre Duprost® en combinación con cimetidina. No se ha realizado un estudio de interacción definitivo entre hidrocloruro de tamsulosina y warfarina. Los resultados de estudios limitados in vitro e in vivo no son concluyentes. Sin embargo, el diclofenaco y la warfarina pueden aumentar la velocidad de eliminación de la tamsulosina. La administración concomitante de warfarina y hidrocloruro de tamsulosina debe realizarse con precaución. No se han descrito interacciones en la administración simultánea de hidrocloruro de tamsulosina con atenolol, enalapril, nifedipino o teofilina. El uso concomitante con furosemida provoca una caída de los niveles de tamsulosina en plasma, pero como los niveles permanecen en los rangos normales, la posología no necesita ser ajustada. In vitro, la fracción libre de tamsulosina en plasma humano no se ve modificada por diazepam, propranolol, triclormetiazida, clormadinona, amitriptilina, diclofenaco, glibenclamida y simvastatina. Tampoco la tamsulosina modifica las fracciones libres de diazepam, propranolol, triclormetiazida ni clormadinona. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia: La utilización de Duprost® está contraindicada en mujeres. No se han realizado estudios para investigar los efectos de Duprost® durante el embarazo, lactancia y fertilidad. La siguiente información refleja los datos obtenidos de los estudios realizados a los componentes por separado. Embarazo: Al igual que el resto de los inhibidores de la 5-alfa reductasa, dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona y puede, si se administra a una mujer que gesta un feto masculino, inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos del feto (ver sección 4.4). Se han encontrado pequeñas cantidades de dutasterida en el semen de sujetos que recibían dutasterida. Se desconoce si un feto masculino se puede ver afectado negativamente, si su madre se ve expuesta al semen de un paciente tratado con dutasterida (el riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo). Como ocurre con todos los inhibidores de la 5-alfa reductasa, se recomienda que el paciente evite la exposición de su compañera al semen mediante la utilización de un preservativo cuando su compañera esté o pueda estar embarazada. La administración de hidrocloruro de tamsulosina en ratas y conejos hembras preñadas no evidenció daño fetal. Lactancia: Se desconoce si dutasterida o tamsulosina se excretan por leche materna. Fertilidad: Se ha notificado que dutasterida afecta a las características del semen (reducción del recuento de espermatozoides, volumen de semen y motilidad de los espermatozoides) de hombres sanos (ver sección 5.1). No puede excluirse la posibilidad de que se reduzca la fertilidad masculina. No se han evaluado los efectos del hidrocloruro de tamsulosina en el recuento de espermatozoides o en la función del esperma. 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre los efectos que Duprost® puede ocasionar en la capacidad para conducir o para utilizar maquinaria. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes que estén tomando Duprost® de la posible presentación de síntomas asociados a la hipotensión ortostática, tal como mareo. 4.8. Reacciones adversas: Los datos que se presentan a continuación hacen referencia a la coadministración de dutasterida y tamsulosina a través del análisis realizado durante 4 años del estudio CombAT (Combinación Dutasterida y Tamsulosina), una comparación de dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg, administrados una vez al día durante cuatro años como coadministración o como monoterapia. Se ha demostrado que existe bioequivalencia entre Duprost® y la coadministración de dutasterida y tamsulosina (ver sección 5.2). La información sobre los perfiles de eventos adversos de los componentes por separado (dutasterida y tamsulosina) se muestran a continuación. Se debe tener en cuenta que no todos los eventos adversos notificados de los componentes por separado, han sido notificados con Duprost®. Aún así, estos eventos adversos han sido incluidos para proporcionar información al médico. Los resultados a 4 años del estudio CombAT han mostrado que la incidencia de cualquier reacción adversa, juzgada como tal por el investigador durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento, fue respectivamente de un 22%, 6%, 4% y 2% para la terapia de combinación dutasterida + tamsulosina, 15%, 6%, 3% y 2% para la monoterapia con dutasterida y un 13%, 5%, 2% y 2% para la monoterapia con tamsulosina. La mayor incidencia de reacciones adversas en el grupo en terapia con la combinación en el primer año de tratamiento fue debida a una incidencia mayor en este grupo de los trastornos del aparato reproductor, específicamente los trastornos en la eyaculación. En la tabla que figura a continuación, se muestran los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco, a juicio del investigador, comunicados con una incidencia superior o igual al 1% durante el primer año de tratamiento en el estudio CombAT, estudios clínicos de las monoterapias en HBP y el estudio REDUCE. Adicionalmente, a continuación se incluyen los efectos adversos de tamsulosina en base a la información disponible y de dominio público. La frecuencia de los efectos adversos puede aumentar cuando se administra la terapia de combinación. Las frecuencias de las reacciones adversas identificadas en los
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