terapéuticas para el diseño de fármacos. La hipótesis de partida era que enfermedades con una alta prevalencia provenían de individuos convariantes genéticas comunes en lapoblación. Sinembargo, apesar de los grandes hallazgos conseguidos gracias a estas tecnologías2, en la mayoría de casos las expectativas no se han cumplido ya que el componente genético en las enfermedades complejas no ha sido tan relevante como se esperaba, llegándose a hablar del fenómeno de “herabilidadperdida”. Se puede observar en enfermedades complejas o poligénicas como la obesidad, donde del 40-60% de componente genético tan solo se ha encontrado de un 5-8%3. Estos acontecimientos han hecho redefinir el ‘Dogma Central de la Biología Molecular’ ya que, si el DNA es el manual de instrucciones, el RNA debe considerarse las gafas y las proteínas son las palabras que se llegan a leer. Además, el ‘Dogma Central de la Biología Molecular’ explicaría por qué la secuencia de DNA no puede determinar toda la funcionalidad biológica de un determinado fenotipo, careciendo de capacidad de adaptación a distintos ambientes4. Por este motivo, actualmente se le está dando una gran importancia al ambiente de un individuo, que viene determinado por la nutrición, la actividad física, el estilo de vida, la exposición a contaminantes, etc. Este ambiente de alguna manera debería de ser capaz de moldear nuestros distintos fenotipos: un ejemplo sencillo de imaginar sería el deun individuo sedentarioque comienza ahacer ejercicio, eneste caso el organismode este individuodebede adaptarse al nuevo ambiente5. Epigenética: la conexión entre el ambiente y la genética Pero, ¿cómopodemos estudiar losdiferentes ambientes en losdistintos fenotipos? Pues bien, a través de la epigenética. La epigenética es la disciplina que estudia los cambios de expresión de los genes que no vienendeterminados por la secuencia deDNA per se. Estos cambios se producengracias amodificaciones químicas que se producen sobre el DNA, sobre las histonas (proteínas asociadas al ADN que permiten su empaquetamiento) opor cambios en los patrones deRNA reguladores. Esta situaciónes fácilmente imaginable enel supuestodeunapersona que cambia sus hábitos de vida: al realizar uncambioen suambiente se producen cambios químicos que moldean la expresión de sus genes. Volviendo a la comparativa anterior, es como si cambiar el ambiente provocara un cambio de gafas (RNA) dejándonos leer páginas del En esta figura se puedenobservar diferentes cambios epigenéticos que cambian la estructura de la cromatina, compactándola o relajándola, permitiendo solo “leer” aquellas “páginas” accesibles del “manual de instrucciones” (DNA). Figura extraída de11 Referencias: 1. Crick, F. Central Dogma of Molecular Biology. Nature 1970, 227, 561–563, doi:10.1038/227561a0. 2. Shendure, J.; Findlay, G.M.; Snyder, M.W. Genomic Medicine progress, Pitfalls, and Promise. Cell 2019, 177, 45–57, doi:10.1016/j. cell.2019.02.003. 3. Goodarzi, M.O. Genetics of Obesity: What Genetic Association Studies Have Taught Us about the Biology of Obesity and Its Complications. The Lancet Diabetes Endocrinology 2018, 6, 223–236, doi:10.1016/s2213-8587(17)30200-0. 4. Shapiro, J.A. Revisiting the Central Dogma in the 21st Century. Annals of the New York Academy of Sciences 2009, 1178, 6–28, doi:10.1111/j.1749-6632.2009.04990.x. 5. Vermeulen, R.; Schymanski, E.L.; Barabási, A.-L.; Miller, G.W. The Exposome and Health: Where Chemistry Meets Biology. Science 2020, 367, 392–396, doi:10.1126/science.aay3164. 6. Ling, C.; Rönn, T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metabolism 2019, 29, 1028–1044, doi:10.1016/j. cmet.2019.03.009. 7. Cavalli, G.; Heard, E. Advances in Epigenetics Link Genetics to the Environment andDisease. Nature 2019, 571, 489–499, doi:10.1038/ s41586-019-1411-0. 8. Klemm, S.L.; Shipony, Z.; Greenleaf, W.J. Chromatin Accessibility and the Regulatory Epigenome. Nature Reviews Genetics 2019, 20, 207–220, doi:10.1038/s41576-018-0089-8. 9. Margueron, R.; Reinberg, D. The Polycomb Complex PRC2 and Its Mark in Life. Nature 2011, 469, 343–349, doi:10.1038/nature09784. 10. Stricker, S.H.; Köferle, A.; Beck, S. From Profiles to Function in Epigenomics. NatureReviewsGenetics 2016, 18, 51–66, doi:10.1038/ nrg.2016.138. 11.Maleszewska,M.; Kaminska, B. IsGlioblastoma anEpigeneticMalignancy?Cancers 2013, 5, 1120–1139, doi:10.3390/cancers5031120. manual de instrucciones (DNA) que antes no éramos capaces de leer y viceversa. De esta manera, se puede entender que la epigenética es el nexo común entre el ambiente y la genética, siendo relevante conocer que los patrones epigenéticos son reversibles, aunque se pueden mantener amedio/largoplazo. Estoha permitido realizar estudios que persiguen asociar el ambiente con una enfermedad como el cáncer, la obesidad o diabetes tipo II a través de cambios epigenéticos6. Volviendo a la pregunta inicial, la diferencia entre dos hipotéticos gemelos con el mismo DNA pero con distintos fenotipos se debe a diferencias epigenéticas provocadas por diferencias en su ambiente. De hecho, la epigenética explica fenómenos como la diferenciación celular y cómo es posible que, a pesar de que todas las células contengan el mismo DNA, sus fenotipos sean tan diferentes y diversos7. Una de lasmarcas epigenéticasmás estudiada es lametilacióndel DNAque impide la expresión de un determinado gen. Por otro lado, también se producen otras modificaciones químicas además de la metilación, como la acetilación de las histonas, provocando normalmente que esa región se compacte inhibiendo la expresión de los genes que la comprenden8,9,10. Enconclusión, no todovienedeterminadopor lagenética, dehecho, en la inmensamayoría de fenotipos hay un gran componente ambiental que se traduce en modificaciones epigenéticas y que, a su vez, provocan cambios en la expresión de múltiples genes. Por ello, cuídate, ejercítate y come sano, influirá en tu epigenética.
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